Jakt: Lower Keys-kaninen ble en gang jaktet på mat og pels, og selv om den nå er offisielt beskyttet, forekommer fortsatt noe ulovlig jakt.
Sykdom: Lower Keys-kaninen er mottakelig for en rekke sykdommer, inkludert tularemi, som er en bakteriell sykdom som kan være dødelig for kaniner. Tularemia spres av flått, og Lower Keys-kaninens habitat er hjemsted for mange flått.
Predasjon: Lower Keys-kaninen blir tæret på av en rekke dyr, inkludert slanger, ugler og hauker. Innføringen av ikke-innfødte rovdyr, som katter, har også bidratt til nedgangen til Lower Keys-kaninen.
Klimaendringer: Klimaendringer er også en stor trussel mot Lower Keys-kaninen. Økende havnivåer oversvømmer kaninens habitat, og mer ekstreme værhendelser, som orkaner, ødelegger dens mat og ly.