1. Klimaendringer :Skift i klima og vegetasjon på grunn av naturlige faktorer (som endringer i global havnivå og økt ariditet) og/eller menneskelige aktiviteter (som branner og modifisering av habitat) er betydelige bidragsytere til megafauna -utryddelse.
2. Menneskelig jakt :Mens mennesker spredte seg over hele kloden, byttet de ofte på store dyr for mat og ressurser (dvs. overhunting/overkill). Bevis for menneskelig predasjon har ofte form av spydmerker og kuttmerker på dyreben som finnes på arkeologiske steder.
3. konkurranse :I noen tilfeller kan innføring av mer tilpasningsdyktige domestiserte store dyrearter (som kyr og hester) ha utkonkurrert megafauna -arter for beiteområde og andre ressurser.
4. Infeksjonssykdommer :Sykdomsoverføring fra domestiserte dyr til tidligere isolert megafauna kan også ødelegge befolkningen på grunn av mangel på tidligere eksponering og immunitet for slike patogener.
Til syvende og sist er det viktig å anerkjenne intrikatet av slike faktorer som mange arter forsvant i forskjellige tidsmessige intervaller og varierte geografiske regioner under Pleistocene (for 2,6 millioner år siden - 11 700 år siden). Det er derfor utfordrende å identifisere bare en årsak, sannsynligvis en serie med samspill som førte til forsvinning av mange kolossale dyr fra vårt rike.