Voksne mandriller er store, kraftige primater med få naturlige fiender på grunn av sin størrelse og styrke. Likevel er unge mandriller mer sårbare.
Leoparder er kjent for å rovjakte på unge mandriller, spesielt når de er skilt fra mødre sine. Store slanger, som den afrikanske steinpythongen, kan også utgjøre en trussel for unger. På sjeldne anledninger har andre store primater som sjimpanser blitt observert å rovjakte på unge mandriller.
Slik predasjon er relativt uvanlig, og voksne mandriller er generelt trygge fra rovdyre i vildmarken.