Vandrefalken står øverst i næringskjeden som en topppredator, noe som betyr at friske voksne individer nesten ikke har noen naturlige fiender i vill mark. Likevel er deres liv ikke uten fare.
Andre rovfugler, inkludert ørner og høker, kan konkurrere med vandrefalker om mat og territorium, og angripe til tider voksne dyr eller reir. Store fugler som ravner og kråker kan målrette egg eller sårbare unger. Pattedyr som reven, coyote og vaskebjørn plundrer til tider reir for egg og unger. Kanskje den største trusselen kommer fra mennesker, hvis habitatforringelse, forurensing og tidligere jaktpress har påvirket vandrefalkbestander vesentlig.