Pumaer er toppredatorer med få naturlige fiender. Likevel kan større dyr som grisbjørn, isbjørn og amerikansk alligator potensielt drepe en puma, spesielt hvis den er ung, skadet eller i en sårbar situasjon. En flokk ulver som jobber sammen kan også overmakte en puma.
Disse forekomstene er sjeldne. Pumaer unngår generelt konfrontasjon med andre store rovdyre og er territoriale og ensomme. Deres hovedtrusler kommer fra menneskelig aktivitet, inkludert livsmiljøtap og jakt.