Store pattedyr dukket opp første gang i Cenozoikum, også kjent som pattedyrens tid, som begynte for ca. 66 millioner år siden etter utrotningen av ikke-fugl dinosaurer.
Tidlige store pattedyr inkluderte kondylarter, uintatherier, brontotherier, Andrewsarchus og Basilosaurus. Cenozoikum tillot mangfoldige store pattedyr å fylle de økologiske nisjer som ble ledig etter dinosaurene.