Den tidlige kenozoiske epoken, inkludert paleocen og eocen epoker, var en kritisk periode i pattedyrs evolusjon. Det var vitne til fremveksten av forskjellige store pattedyrgrupper, og markerte en dramatisk diversifisering i pattedyrstørrelse og økologiske roller. Noen av de tidlige store pattedyrene som dukket opp i løpet av denne tiden inkluderte:
1. Kondylarter: Dette var planteetende dyr som ble ansett som forfedre til senere forskjellige hovdyrgrupper som hester, griser og flodhester.
2. Uintatheres: Store planteetere kjent for sine særegne trehornede hodeskaller som minner om neshorn.
3. Brontotheres: Enorme planteetere relatert til hester, men mer massive i størrelse, gjenkjennelige på sine store horn på snuten.
4. Andrewsarchus: Et av de største kjøttetende pattedyrene som er registrert i historien, kan sammenlignes i størrelse med en liten elefant.
5. Basilosaurus: Et hvallignende pattedyr som blomstret i eldgamle hav, før utviklingen av moderne hvaler som delfiner og hvaler.
Den kenozoiske epoken var viktig for pattedyrs evolusjon med forskjellige store pattedyr som tok på seg forskjellige økologiske nisjer som ble forlatt ved utryddelsen av mange dinosaurarter på slutten av krittperioden.