Voksne store hornugler har ingen naturlige fiender og sitter øverst i næringkjeden, beskyttet av sin størrelse og styrke. Likevel er ungedødeligheten høy – ca. 50 % – med kun 20–35 % som overlever til flyging.
Kjente rovdyr for unger inkluderer:
- Pattedyr: Martens, jerv, bjørner.
- Fugler: Kongeørn, stor grå ull.