Store hornugler er maktfulle rovfugler, men står overfor trusler fra noen andre dyr. Større rovfugler som kongeørn og store gråugler kan jakte dem, spesielt under territoristrider eller matsvinn. Andre store hornugler, hønsehauk (northern goshawk) og mennesker gjennom jakt eller forgiftning utgjør også risiko.
Til tross for disse truslene forblir store hornugler dominante rovfugler i de fleste økosystemer.