Ketamin ble opprinnelig produsert som et anestetikum. Det ble første gang synthetisert i 1962 av et team av amerikanske kjemikere ledet av Calvin Stevens, som letet etter et trygt og effektivt anestetikum. Ketamin oppfylte kravene deres og ble godkjent for humanbruk i USA i 1970.
I dag brukes ketamin fortsatt som anestetikum, men det brukes også off-label for ulike andre formål, inkludert smertestyring, depresjon og posttraumatisk stresslidelse (PTSD).