Opossumer er mest nært slektet med andre medlemmer av orden Didelphimorfia, som inkluderer alle levende og utdøde opossumer. Inni denne gruppen er de mest nært slektet med familien Didelphidae, som inkluderer alle levende opossumer. Blant levende opossumer er Virginia opossum (Didelphis virginiana) mest nært slektet med alle andre levende opossumer.