* Klimaendringer: Thylacoleo levde i en tid med betydelige klimaendringer i Australia. Kontinentet ble tørrere og kjøligere, noe som kan ha gjort det vanskelig for Thylacoleo å finne mat.
* Konkurranse fra andre rovdyr: Thylacoleo var ikke det eneste rovdyret i Australia under Pleistocene -epoken. Det måtte konkurrere med andre rovdyr, for eksempel den pungdyr løven og den flekkete hale-kvollen.
* jakt av mennesker: Mennesker ankom Australia for rundt 50 000 år siden. De kan ha jaget Thylacoleo etter pelsen eller kjøttet.
* sykdom: Det er også mulig at Thylacoleo ble utslettet av en sykdom som ble båret av mennesker eller andre dyr.
Utryddelsen av Thylacoleo er en påminnelse om skjørheten til økosystemer. Selv en liten endring i miljøforhold kan ha en ødeleggende innvirkning på en art.