Den amerikanske bisonen, ofte kalt buffel, er slektet med andre medlemmer av familien Bovidae, inkludert storfe, sauer, geiter, antiloper, gazeller og gnuer. Selv om de ofte kalles «bison», er de ikke nært slektet med vannbuffelen, som er en annen art mer nært slektet med storfe.
Derfor er buffelen mest nært slektet med storfe.